Ein Gespenst geht um in Europa: die „Falldemie“

Der Herbst hat kaum begon­nen, da wird schon unser Winter verplant:

„Bundesgesundheitsminister Spahn hat eine neue Strategie für den Winter ange­kün­digt. […] Spahn zeig­te sich besorgt über die Dynamik der Corona-Infektionen in Frankreich, den Niederlanden und Spanien. Insbesondere in Spanien sei die Situation ent­glit­ten und nicht mehr unter Kontrolle, sag­te er.“ [1]

Immer soll man woan­ders hin­se­hen als auf die ein­hei­mi­schen Zahlen – außer nach Schweden, selbst­ver­ständ­lich. Bevor es wie ver­langt um „die Dynamik der Corona-Infektionen in Frankreich, den Niederlanden und Spanien“ geht, soll eine Graphik mit den euro­päi­schen Daten seit Januar [2] die Gesamtsituation ver­deut­li­chen. Dargestellt sind (in blau) die posi­tiv getes­te­ten „Fälle“, denen (in rot) Todesfälle, die mit COVID-19 in Verbindung gebracht wer­den, ent­ge­gen­ste­hen. Im Laufe des Sommers ist die Zahl der posi­tiv Getesteten auf den Höchststand vom Frühling zurück­ge­kehrt, aber ohne einen ent­spre­chen­den Anstieg der Todeszahlen. In Europa geht eine „Falldemie“ (von eng­lisch „case­de­mic“) um, die dadurch cha­rak­te­ri­siert ist, aus „Fällen“, also posi­tiv Getesteten zu bestehen – mehr nicht. Da der neue Anstieg durch einen Anstieg der durch­ge­führ­ten Tests zustan­de kommt, könn­te man die­ses Phänomen auch als Test-Epidemie bezeichnen.

„Falldemie“ in Frankreich, Spanien, den Niederlanden und Deutschland

Die wei­te­ren Graphiken [3] sind ent­spre­chen­de Darstellungen für Frankreich, Spanien, die Niederlande und Deutschland vom 5. September 2020, die „Fälle“ („cases“) sind ober­halb der roten Linie dar­ge­stellt, die mit COVID-19 in Verbindung gebrach­ten Todesfälle unter­halb. Überall war im Mai die „Epidemie vor­bei“ und in Frankreich, den Niederlanden und Deutschland gibt es aktu­ell weni­ge Kranke und wie­der­um davon weni­ge, die eine Intensivbehandlung benö­ti­gen sowie (fast) kei­ne Todesfälle, in Spanien sind die Auswirkungen mini­mal. Eine Epidemie sieht anders aus.

Da die­se Graphiken nicht mehr ganz aktu­ell sind, gibt es nach­fol­gend noch eini­ge wei­te­re zu den vier Ländern, die am 22.9.2020 abge­ru­fen wur­den [4]:
1. die täg­li­chen Fallmeldungen pro Million
2. die täg­li­chen Todeszahlen pro Million (die Niederlande ver­schwin­den wegen der gleich nied­ri­gen Daten hier optisch hin­ter Deutschland)
3. die täg­li­chen Testzahlen pro 1000
4. der Anteil der täg­li­chen Tests, die posi­tiv sind (Positivrate)
Üblicherweise wer­den Fallmeldungen, Todes- und Testzahlen in abso­lu­ten Werten ange­ge­ben (z.B. bei den täg­li­chen Meldungen vom Robert-Koch-Institut RKI), wur­den hier aber rela­tiv zu einer Bezugsgröße (Million Menschen bzw. tau­send Tests) dar­ge­stellt, um eine Vergleichbarkeit zu ermöglichen.

Zum bes­se­ren Verständnis, was in den ver­schie­de­nen Ländern ein „Fall“ ist und inwie­weit die Zahlen und Kurven über­haupt mit­ein­an­der ver­gleich­bar sind, ist ein Blick in die jewei­li­gen Falldefinitionen notwendig.

Frankreich: „Cas confirmé“

„Bestätigter Fall
Jede Person, ob sym­pto­ma­tisch oder nicht, mit einem Laborergebnis, das eine Infektion mit SARS-CoV‑2, durch RT-PCR oder durch Serologie als Teil einer Nachholdiagnose gemäß den HAS[Haute Autorité de Santé]-Empfehlungen bestä­tigt“ [5]

In Frankreich exis­tiert eine Liste zuge­las­se­ner sero­lo­gi­scher Tests, die auf IgM und/oder IgG tes­ten. Dies sind zwei Antikörperklassen, die sich u.a. in der Geschwindigkeit ihres Auftretens und ihres Verschwindens unterscheiden:

„Anfänglich bil­den sich Antikörper der IgM-Klasse, spä­ter fol­gen IgG-Antikörper. Die IgM-Antikörper ver­schwin­den inner­halb weni­ger Wochen, wäh­rend die IgG-Antikörper jah­re­lang bestehen blei­ben. Die sero­lo­gi­sche Diagnosestellung einer Virusinfektion erfolgt dem­nach durch den Nachweis eines Titeranstieges der Antikörper gegen das Virus oder den Nachweis anti­vi­ra­ler Antikörper in der IgM-Klasse.“ [6]

Für den Nachweis einer aku­ten Erkrankung käme ledig­lich IgM in Frage, und das auch nur ein­ge­schränkt, da ein Verschwinden „inner­halb weni­ger Wochen“ in vie­len Fällen eine tat­säch­li­che Krankheitsdauer weit über­stei­gen wür­de. Ein IgG-Nachweis wäre für eine sol­che Fragestellung ohne­hin völ­lig unbrauch­bar. Vermutlich gehen auch die Ergebnisse der sero­lo­gi­schen Tests als „bestä­tig­te Fälle“ in die Fallstatistiken ein; wirk­lich kla­re Angaben waren lei­der nicht auffindbar.

Spanien: „Caso confirmado“

„Bestätigter Fall mit akti­ver Infektion:
– Person, die die kli­ni­schen Kriterien für einen Verdachtsfall erfüllt und eine posi­ti­ve PCR hat.
– Person, die kli­ni­sche Kriterien für einen ver­däch­ti­gen Fall erfüllt, mit nega­ti­ver PCR und posi­ti­vem Ergebnis für IgM durch Hochdurchsatz-Serologie (nicht durch Schnelltests).
– Asymptomatische Person mit posi­ti­ver PCR mit nega­ti­vem oder nicht durch­ge­führ­tem IgG
mit gelös­ter Infektion:
– Asymptomatische Person mit posi­ti­ver IgG-Serologie unab­hän­gig vom PCR-Ergebnis (PCR-posi­tiv, PCR-nega­tiv oder nicht durch­ge­führt).“ [7]

Unter den Fallstatistiken fin­det sich fol­gen­de Angabe:

Entsprechend wird seit dem 11. Mai in die Fallstatistik auf­ge­nom­men, wer als „Bestätigter Fall mit akti­ver Infektion“ klas­si­fi­ziert wur­de, also mit oder ohne Symptome PCR-posi­tiv ist und mit Symptomen einen posi­ti­ven IgM-Antikörpertest hat (bis zum 10. Mai wur­de nur die PCR berück­sich­tigt). [8]

Niederlande: „Bevestigde patiënt“

„Bestätigter Patient
Jede Person, bei der eine SARS-CoV-2-Infektion durch vali­dier­te PCR oder einen ande­ren Nukleinsäureamplifikationstest dia­gnos­ti­ziert wurde.“

Zur PCR gab es die­se Zusatzangabe:

„Die bis­her für SARS-CoV‑2 ver­wen­de­ten PCR-Assays zie­len auf zwei Ziele ab: das E‑Gen und das RdRP-Gen. Aufgrund der bis­he­ri­gen Erfahrungen kann davon aus­ge­gan­gen wer­den, dass nur das E‑Gen getes­tet wird. Die Amplifikationskurve muss ord­nungs­ge­mäß bewer­tet wer­den (ins­be­son­de­re bei einem Ct> 30). Wenn die Kurve abnor­mal, unzu­ver­läs­sig oder schwer zu inter­pre­tie­ren ist oder wenn ein epi­de­mio­lo­gisch uner­war­te­tes posi­ti­ves Ergebnis vor­liegt, bei­spiels­wei­se der ers­te Fall auf einer der Karibikinseln, ist eine Bestätigung erfor­der­lich. Abhängig von der Empfindlichkeit der loka­len Implementierung kann dies mit der RdRP-PCR, durch erneu­tes Testen der­sel­ben Probe oder durch erneu­tes Abtasten des Patienten erfol­gen. Außerdem soll­te man sich immer noch falsch posi­ti­ver Signale von Primern und Sonden bewusst sein, die mit der Kontrolle des syn­the­ti­schen E‑Gen-Laufs kon­ta­mi­niert sein kön­nen. Eine umfas­sen­de Vorabkontrolle bleibt daher von ent­schei­den­der Bedeutung (Corman 2020).“ [9]

Das E‑Gen ist das Gen, das die meis­ten unspe­zi­fi­schen Reaktionen her­vor­bringt, also am wenigs­ten dar­über aus­sagt, ob eine Gensequenz von SARS-CoV‑2 oder etwas ande­rem ampli­fi­ziert wird. So soll­te im Drosten/Landt-Testprotokoll das E‑Gen als „First line scree­ning assay“ ein­ge­setzt wer­den, dem eine zwei­stu­fi­ge Bestätigung folgt. [10]

Deutschland: „Labordiagnostischer Nachweis“

Das RKI, das für Deutschland die Definitionsmacht hat [11], stützt sich in sei­ner Falldefinition aus­schließ­lich auf das Labor:

„C. Klinisch-labor­dia­gnos­tisch bestä­tig­te Erkrankung
Spezifisches oder unspe­zi­fi­sches kli­ni­sches Bild von COVID-19 und labor­dia­gnos­ti­scher Nachweis.
D. Labordiagnostisch nach­ge­wie­se­ne Infektion bei nicht erfüll­tem kli­ni­schen Bild
Labordiagnostischer Nachweis bei bekann­tem kli­ni­schen Bild, das weder die Kriterien für das spe­zi­fi­sche noch für das unspe­zi­fi­sche kli­ni­sche Bild von COVID-19 erfüllt. Hierunter fal­len auch asym­pto­ma­ti­sche Infektionen.
E. Labordiagnostisch nach­ge­wie­se­ne Infektion bei unbe­kann­tem kli­ni­schen Bild
Labordiagnostischer Nachweis bei feh­len­den Angaben zum kli­ni­schen Bild (nicht ermit­tel­bar oder nicht erhoben) […]
In Veröffentlichungen des Robert Koch-Instituts, die nicht nach Falldefinitionskategorien dif­fe­ren­zie­ren (z.B. wöchent­li­che ‚Aktuelle Statistik mel­de­pflich­ti­ger Infektionskrankheiten‘ im Epidemiologischen Bulletin), wer­den nur Fälle der Kategorie C, D und E gezählt.“ [12]

Wie die­ser Nachweis aus­se­hen soll, wird so präzisiert:

Labordiagnostischer Nachweis
Positiver Befund mit min­des­tens einer der bei­den fol­gen­den Methoden:
[direk­ter Erregernachweis:]
– Erregerisolierung (kul­tu­rell),
-►Nukleinsäurenachweis (z.B. PCR). [12]

Da die Viruskultur auf­wen­dig ist und die PCR inzwi­schen rou­ti­ne­mä­ßig zur Verfügung steht, ist klar, daß hier die PCR-Ergebnisse die Fallstatistik bil­den. In den RKI-Vorgaben sind sero­lo­gi­sche Tests eben sowe­nig ent­hal­ten wie eine Begrenzung auf das E‑Gen bei der PCR (wie es in der Praxis aus­sieht, könn­te sich unter­schei­den, aber zur Beurteilung feh­len die Daten).

Tests, Statistiken und „Falldemien“

Wenn man die Testzahlen zugrun­de legt (s.o. Graphik Daily new COVID-19 tests per 1,000 peop­le), kommt man auf eine annä­hernd glei­che Anzahl von Tests: es sind 1,5 bis 2,5 Tests pro 1.000 Menschen im September, auch die Steigerungsraten sind etwa gleich.

Der Anteil der dar­aus her­vor­ge­gan­ge­nen posi­ti­ven Tests dage­gen (s.o. Graphik The share of dai­ly new COVID-19 tests that are posi­ti­ve) vari­iert und ist dort, wo „bestä­tig­te Fälle“ mit der PCR und sero­lo­gi­schen Tests defi­niert wer­den (Frankreich, Spanien) in die­sem Vergleich am höchs­ten; der Unterschied zwi­schen den Niederlanden und Deutschland könn­te an den unter­schied­li­chen PCR-Vorgaben lie­gen. Diese unein­heit­li­che Handhabung fin­det Eingang in die natio­na­len Fallstatistiken und hat ver­mut­lich auch Auswirkungen auf die Todesfall-Definition.

Aufgrund der vor­han­de­nen Informationen sieht die Situation in den vier Ländern bezüg­lich der Tests und der Fallstatistiken so aus:

Wer in Frankreich einen posi­ti­ven Test hat, hat ihn also nicht not­wen­di­ger­wei­se auch in Spanien – wer in Spanien einen posi­ti­ven Test hat, hat ihn nicht not­wen­di­ger­wei­se auch in den Niederlanden – wer in den Niederlanden einen posi­ti­ven Test hat, hat ihn nicht not­wen­di­ger­wei­se auch in Deutschland – und wer hier einen nega­ti­ven Test hat, könn­te woan­ders posi­tiv sein. Es gibt wei­te­re Einflußgrößen auf die Anzahl der „Fälle“ wie die Qualität der Labordiagnostik, die Auswahl des Personenkreises, die Durchführung einer Differentialdiagnose, die Überprüfung der Testergebnisse, die Durchführung der PCR [13] etc., doch das sprengt den Rahmen die­ses Textes.

Mangels kla­rer Informationen blei­ben vie­le Fragen offen, was genau in die­sen vier genann­ten Ländern geschieht. Das soll­te man aber zuge­ben, statt alles – und dann auch noch für äußerst dubio­se poli­ti­sche Ziele – gleich­zu­ma­chen, was ungleich ist. Und ganz beson­ders soll­te man zuge­ben, daß man es den gan­zen Sommer über mit einer „Falldemie“ zu tun hatte.

Hervorhebungen in blau von mir

[1] Corona-Infektionen / Spahn kün­digt Strategie für den Winter an (Deutschlandfunk 21.9.2020)
https://www.deutschlandfunk.de/corona-infektionen-spahn-kuendigt-strategie-fuer-den-winter.1939.de.html?drn:news_id=1175031
[2] https://twitter.com/JohnDStats/status/1306151141353369602
[3] Ivan Cummins, von dem auch der Begriff „Casedemic“ stammt, hat sehr viel zum Verständnis der Epidemiologie bei­getra­gen, sei­ne aktu­el­le – sehr emp­feh­lens­wer­te – Zusammenfassung gibt es hier: https://twitter.com/FatEmperor/status/1303704826287718400
[4] https://ourworldindata.org/
[5] Définitiondecas d’infection au SARS-CoV‑2 (COVID-19)-Mise à jour le 07/05/2020
https://www.santepubliquefrance.fr/content/download/228073/file/COVID-19_definition_cas_20200313.pdf
[6] Serologische Diagnose und immu­no­lo­gi­sche Aufklärung von Virusinfektionen
https://link.springer.com/chapter/10.1007/978–3‑642–96397-1_29
[7] ESTRATEGIA DE DETECCIÓN PRECOZ, VIGILANCIA Y CONTROL DE COVID-19Actualizado 10 de sep­tiembre de 2020
https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov/documentos/COVID19_Estrategia_vigilancia_y_control_e_indicadores.pdf
[8] https://diariosanitario.com/casos-positivos-coronavirus/
[9] Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu: COVID-19 Richtlijn
https://lci.rivm.nl/richtlijnen/covid-19
[10] Victor Corman et al.: Diagnostic detec­tion of 2019-nCoV by real-time RT-PCR ‑Protocol and preli­mi­na­ry eva­lua­tio­nas of Jan 17, 2020-
https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/protocol-v2‑1.pdf?sfvrsn=a9ef618c_2
[11] SARS, COVID-19 und die Macht der Definition
https://corodok.com/sars-covid-definition/
[12] RKI: Coronavirus-Krankheit-2019 (COVID-19) (SARS-CoV‑2) vom 29.5.2020
https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Falldefinition.pdf?__blob=publicationFile
[13] Cycling und Recycling der SARS-CoV-PCR
https://corodok.com/cycling-recycling-sars/